Soutenance de thèse de Hai Tung TO

Dans ce travail, nous avons développé des alkoxyamines destinées à devenir une nouvelle méthode pour le traitement simultané du paludisme et de la schistosomiase. Le mécanisme d'action est proposé sur le principe de la chimie radicalaire de même que pour l'artémésinine. Dans le cadre de cette étude, nous nous sommes intéressés aux nouveaux types d'alcoxyamines contenant différents cycles aromatiques tel que les terpyridines, les terphényles, les phénanthrolines et les quinoléines. Toutes les alcoxyamines synthétisées ont été étudiées pour leurs propriétés physiques et chimiques, en particulier l'homolyse qui était considéré comme le processus clé de la nouvelle méthode thérapeutique. Les essais biologiques initiaux sur des parasites anti-plasmodium et anti-schistosomes ont montré des résultats prometteurs. Trois composés présentent des bons résultats en termes d’activités anti-plasmodiales avec des valeurs de CI50 inférieures à 0,3 µM. Cependant, les indices de sélectivité de tous les composés sont assez faibles (inférieurs à 10). Aucune sélectivité n’a été observée quand à la destruction des parasites et des cellules normales. En outre, l’expérience initiale sur le mécanisme a confirmé que les alcoxyamines-terpyridine ne suivaient pas l’alkylation de l’hème comme l’artémisinine. Avec les activités anti-schistosomales, les alcoxyamines synthétisées peuvent réagir comme le Praziquantel à une concentration élevée (100 µg/mL) tandis qu’à une concentration faible (10 µg/mL), toutes les alcoxyamines testées deviennent inactives. Mots-clés : Alcoxyamines, radicaux libres, paludisme, schistosomiase

In this work, we have developed alkoxyamines aimed to become new therapy for the simultaneous treatment of Malaria and Schistosomiasis. The proposed mechanism of drug action was based on that of artemesinin, the radical chemistry. There are new types of alkoxyamines containing different aromatic rings: terpyridine, terphenyl, phenanthroline and quinoline. All the synthesized alkoxyamines were investigated the physical and chemical properties, especially the homolysis which was the key process of the new therapeutic method. The initial bioassays in anti-plasmodium and anti-schistosoma parasites showed the promising results. There were three compounds having the good results in anti-plasmodial activities with the IC50 values below 0.3 µM. However, the selectivity indexes of all compounds were low (below 10), therefore there was no selection for the killing of parasites and normal cells. In addition, the initial of mechanism experiment confirmed that alkoxyamines-terpyridine didn’t follow the alkylation of the Heme like Artemisinin. With the anti-schistosomal activities, the alkoxyamines were active as well as the Praziquantel at the high concentration (100 µg/mL) but at low the concentration (10 µg/mL) the anti-schistosomal activities of all tested alkoxyamines were inactive. Keywords: Alkoxyamines, free radicals, Malaria, Schistosomiasis