Soutenance de thèse de Anne OBAH KOSSO

Ecole Doctorale
SCIENCES CHIMIQUES - Marseille
Spécialité
Sciences Chimiques
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Sélénium,Imidazo-hétérocycles,Chromones,Sélénocyanation,Leishmaniose,Acide arylboronique
Keywords
Selenium,Imidazo-heterocycles,Heterocyclic organo-selenium,Selenocyanation,Leishmaniose,Arylboronic acid
Titre de thèse
ARYLSÉLÉNATION ET SÉLÉNOCYANATION D’HÉTÉROCYCLES RICHES EN ELECTRONS
Arylselenation and Selenocyanation of electroenriched heterocycles
Date
Mardi 3 Décembre 2019
Adresse
Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin, 13385 Marseille cedex 05
salle de thèse
Jury
Directeur de these M. Patrice VANELLE Université Aix-Marseille
Rapporteur M. Yves BLACHE Université de Toulon
Examinateur Mme Evelyne OLLIVIER Université Aix-Marseille
Rapporteur Mme Sylvie RADIX Université de Lyon I
CoDirecteur de these M. Sébastien REDON Université Aix-Marseille
Examinateur Mme Caroline DECOMBAT Université Clermont-Auvergne

Résumé de la thèse

Ce travail s’inscrit dans la recherche et le développement de nouvelles méthodolo-gies pour la synthèse de molécules portant un groupement sélénocyané ou arylséla-nyle. Dans une première partie, le trisélénodicyanure (TSD) généré à partir du malo-nonitrile et du dioxyde de sélénium a été utilisé pour la substitution électrophile d’hétérocycles riches en électrons tels que les imidazohétérocycles, les chromèn-4-ones et également pour l’ipso-sélénocyanation d’acides arylboroniques sans l’utilisation de métaux. Cette sélénocyanation permet d’accéder rapidement et de façon fiable aux dimères diséléniés correspondants, très utilisés en tant que réactifs de départ. Dans une seconde partie, une première bischalcogénation sélective d’imidazo[1,2-a]pyrimidines a été mise au point sur les positions 3 et 6 à partir de dimères dichalcogénés en présence d’iode et d’acide phosphorique dans le DMSO. La mise au point d’une C3-arylsulfénation d’imidazo[1,2-a]pyrimidines à partir d’arylsulfinates de sodium sans utiliser de réducteur a également été décrite. Dans une dernière partie, s’appuyant sur les propriétés redox intéressantes du sélénium, les composés sélénocyanés ont été testés sur la leishmaniose. En séries imidazohétérocycles, trois molécules ont présenté une bonne activité leishmanicide de l’ordre du micromolaire ainsi qu’une faible cytotoxicité engendrant un indice de sélectivité supérieur à celui de l’amphotéricine B, molécule de référence.

Thesis resume

This work focuses on the research and development of new methodologies for the synthesis of selenocyanate and arylselanyl molecules. In first part, triselenodicya-nide (TSD) generated from malononitrile and selenium dioxide was applied to the electrophilic substitution of electro-enriched heterocycles such as imidazoheterocy-cles, chromen-4-ones and ipso-selenation of arylboronic acids without the use of met-als. This selenocyanation provides fast and reliable access to the corresponding diselenated dimers widely used as starting reagents. In a second part, a first selec-tive bischalcogenation of imidazo[1,2-a]pyrimidines was developed at positions 3 and 6 from dichalcogenated dimers in the presence of iodine and phosphoric acid in DMSO. This work also allowed us to develop a C3-arylsulfenation of imidazo[1,2-a]pyrimidines from sodium arylsulfinates without the use of a reducer. In a final sec-tion, based on the interesting redox properties of selenium, the selenocyanates were tested on leishmaniasis. In imidazoheterocycles series, three molecules showed good leishmanicidal activity in the micromolar range as well as low cytotoxicity resulting in a higher selectivity index than amphotericin B, a drug used as a reference.