Soutenance de thèse de Abdeldjalil MADANI

Ecole Doctorale
SCIENCES CHIMIQUES - Marseille
Spécialité
Sciences Chimiques
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Cyclipostins & Cyclophostines,oxadiazolone,mycobacterium abscessus,antibiotiques,mucoviscidose,antibio-résistance
Keywords
Cyclipostins & Cyclophostins,oxadiazolone,mycobacterium abscessus,antibiotics,cystic fibrosis,resistance to antibiotics
Titre de thèse
Etude du potentiel thérapeutique d’analogues de Cyclipostins & Cyclophostines et de dérivés d’Oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus
Study of the therapeutic potential of Cyclipostins & Cyclophostis analogs and the Oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus
Date
Mercredi 20 Novembre 2019
Adresse
31 Chemin Joseph Aiguier, 13009 Marseille
Pierre Desnuelle
Jury
Directeur de these M. Jean-François CAVALIER Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes Macromoléculaires (LISM) CNRS UMR7255
Rapporteur M. Mickael BLAISE Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier UMR 9004 - CNRS / UM
Rapporteur Mme Véronique FONTAINE Département enseignement interdisciplinaire en Sciences pharmaceutiques Université libre de Bruxelles
Examinateur Mme Céline CRAUSTE IBMM UMR5247
Examinateur M. Jean-Michel BOLLA MCT - UMR-MD1 U1261
Examinateur Mme Sophie BLEVES LISM - CNRS UMR7255

Résumé de la thèse

Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste émergeant responsables d’infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose ou ayant une anomalie pulmonaire, sa présence est une contre-indication aux greffes pulmonaires chez ces patients. La particularité de cette bactérie réside dans sa multirésistance naturelle aux antibiotiques, notamment aux antituberculeux de première et de seconde ligne, qui rend le traitement actuellement préconisé lourd et contraignant, avec un faible taux de guérison. Il est donc urgent de trouver de nouvelles molécules inhibitrices et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre ce pathogène. Ce projet de thèse, porte sur l’étude du potentiel thérapeutique de deux familles d’inhibiteurs d’enzymes à sérines et à cystéines actives vis-à-vis de cette bactérie : les analogues de Cyclipostins et de Cyclophostines (CyC) d’une part, et les dérivés d’Oxadiazolones (OX) d’autre part. Pour cela nous avons i) sélectionné les composés actifs in vitro et ex vivo, ii) déterminer leurs CMI, iii) déterminé la sélectivité des CyC vis-à-vis de plusieurs espèces bactériennes, iv) déterminer les cibles des composés les plus actifs en utilisant une approche ABPP (« activity based protein profiling »). Ainsi, mes travaux ont permis de montrer la spécificité de certaines molécules CyCs aux espèces mycobactériennes, mais aussi la capacité inhibitrice de plusieurs molécules CyCs et OXs vis-à-vis de M. abscessus in vitro et ex vivo sans présenter de cytotoxicité envers les macrophages murins. Nous avons montré que les deux meilleurs composés CyCs ainsi qu’un composé OX inhibent cette bactérie en ciblant une multitude d’enzymes à serine ou à cystéine active, majoritairement impliquées dans le métabolisme lipidique ou dans la biosynthèse de la membrane. Les résultats obtenus au cours de ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur la caractérisation et l’inhibition d’acteurs protéiques essentiels à la survie de la bactérie, offrant ainsi de nouvelles opportunités pour lutter contre M. abscessus.

Thesis resume

Mycobacterium abscessus is an emergent opportunistic pathogen that causes pulmonary infections particularly in patients with cystic fibrosis or other pulmonary disorders. Identification of M. abscessus in those patients represents a contraindication for lung transplantation. This bacterium is naturally resistant to almost all the antibacterial agents, including the first line and the second line antituberculous agents, which makes the actual recommended treatment difficult and constraining with a low cure rate. It is therefore urgent to find new inhibitory molecules and to identify new therapeutic targets to fight against this pathogen. The aim of this thesis is to study the therapeutic potential of two families of serine and cysteine enzyme inhibitors against M. abscessus: Cyclipostins and Cyclophostins (CyC) analogs on the one hand, and Oxadiazolone derivatives (OX) on the other hand. To achieve this goal, we have i) selected the active compounds in vitro and ex vivo; ii) determined their minimal inhibitory concentrations (MIC); iii) determined the selectivity of the CyCs with respect to several bacterial species; iv) determined the targets of the most active compounds using an ABPP approach (« activity based protein profiling »). Thus, my work has demonstrated the selective activity of the CyCs towards mycobacterial species, but also the inhibitory capacity of several CyCs and OXs molecules against M. abscessus growth in vitro and ex vivo, without any cytotoxicity to murine macrophages. We have also shown that the two best CyCs compounds and an OX derivative inhibit this bacterium by targeting a multitude of enzymes bearing a serine or a cysteine catalytic residue, which are mainly involved in lipid metabolism or in the bacterial membrane biosynthesis. The results obtained during this work will open new perspectives on the characterization and inhibition of protein actors essential to the survival of the bacterium, thus offering new opportunities to combat M. abscessus.