Soutenance de thèse de Saket PATEL

Les techniques de RMN ou d’IRM jouent un rôle important, en Sciences, et notamment en chimie et en médecine, comme pour la caractérisation de composés organique, les études cinétiques, la découverte de nouvelles molécules, la mise en évidence de changements structuraux au sein de protéines, et l’imageries médicale. Chacune de ces techniques sont caractérisées par une limitation associée à leur faible sensibilité et pourrait donc pourrait bénéficier d’un gain de sensibilité important via l’utilisation de l’hyperpolarisation. A l’état liquide, le signal détecté peut être amélioré par des facteurs supérieurs à 10000. La polarisation dynamique nucléaire (PDN) est une des méthodes d’hyperpolarisation la plus couramment utilisée avec notamment l’hyperpolarisation de [1-13C]-pyruvate comme métabolité, dans le diagnostic de cellules tumorale. Le principe de la DNP repose sur- la forte polarisation des spins électroniques qui transférée aux noyaux environnent par irradiation micro-ondes des transitions RPE. La source d’électrons non-appariés, appelée agent de polarisaiont est général des radicaux libres stables (trityl OXO63 ou nitroxydes). Ces espèces jouent un rôle prépondérant quant à l’efficacité d’une expérience PDN. Cependant, un inconvénient majeur de ces radicaux stables, est liée à la perte de polarisation lors de l’étape de dissolution et doivent donc être éliminés avant injection aux patients. Une alternative aux radicaux stable est l’utilisation de radicaux non-persistants générés par irradiation UV à base température en utilisant l’acide pyruvique comme précurseur. L’avantage de ces radicaux non-persistant, est leur rapide décomposition dès que la température dépasse 190 K. L’objectif de ce travail de thèse concerne la conception et la synthèse de nouveaux agents polarisants non persistants générés par irradiation UV pour leur utilisation en phase liquide ainsi que l’étude des propriétés des radicaux trityles a hauts champs magnétique et basse température. L’efficacité en PDN de ces radicaux a pu être testée à 6,7 T et 1 K. La difficulté consiste à concevoir des précurseurs de radicaux, non impliqués dans les voies métaboliques, l’amélioration des rendements en radicaux, ainsi que leur efficacité en PDN pour a polarisation du 13C. L’efficacité de ces espèces a été testée sur les [U-2H, U-13C]-D-glucose et le 13C-dihydroxyacetone (DHAc). Dans les conditions optimales à l’état liquide, le glucose peut être polarisé à hauteur de 32%, soit la valeur la plus élevée reportée dans la littérature à ce jour. De plus, la photo-irradiation de l’acide phénylglyoxylique (PhGA) par la lumière visible en remplacement de l’irradiation UV permet de générer des radicaux non-persistants utilisables pour la polarisation de sondes UV sensibles. PhGA est utilisé pour la polarisation de DHAc à 3.35 T, puis injecté dans une souris afin d’étudier son métabolisme in vivo. Une 3ème partie du travail a porté sur, l’étude de l’effet de la matrice, sur le temps de relaxation des radicaux trityles en présence de complexes de Gd 3+.

NMR and MRI play a key role in science and notably in chemistry and clinical research with applications in compounds characterization, kinetics, drug discovery, protein structural changes, protein-ligand binding, and clinical imaging. Both NMR and MRI techniques suffer from sensitivity limitation and hyperpolarization can help push back this limitation by increasing the signal by 1-4 orders of magnitudes. Dynamic nuclear polarization (DNP) is one of the most widely used method to overcome the sensitivity limitation of NMR/MRI and hyperpolarized metabolites such as [1-13C]-pyruvate, are shown to report accurately on status of tumors. Typically, in a DNP experiment, the larger polarization of electron spins is transferred to the surrounding nuclei by microwave irradiation of the EPR transitions. The source of unpaired electron, referred as the polarizing agent, is usually a stable free radical such as OXO63 trityl or nitroxide radicals and is one of the key factors for success of a DNP experiment. However, stable free radicals also bring drawbacks, notably by increasing the polarization loss during the dissolution process and need to be removed before injection. An alternative to stable radicals is to use labile UV-generated radicals using pyruvic acid as precursor. The advantage of such non-persistent radicals is their rapid decomposition as soon as the temperature exceeds 190 K. This thesis concerns with the design and synthesis of new improved UV-induced non-persistent polarizing agents for dissolution DNP and the magnetic properties of trityl radical at high magnetic field and low temperature. The DNP efficiency of UV-induced polarizing agents has been tested at 6.7 T and 1 K. Herein, we overcome the issue of providing UV-radical precursors that are not involved in any metabolic pathway, improvement in generated radical yield, and 13C dDNP performances. The DNP efficiency of these radicals was tested for the [U-2H, U-13C]-D-glucose and 13C-dihydroxyacetone (DHAc). In the optimal conditions, for glucose polarization, a usable liquid-state polarization of 32% has been achieved, the highest value reported in the literature to date. Additionally, photo-irradiation of phenylglyoxylic acid (PhGA) using visible (Vis) light instead of UV-light produced a non-persistent radical that can be used to hyperpolarize UV-sensitive probes. PhGA has been used to polarize DHAc at HyperSense conditions (3.35 T) and injected into a mouse to monitor its metabolism in vivo. Furthermore, matrix dependence and effect of [Gd] 3+ complex on trityl radical’s (AH111501) relaxation time (T1e), high field EPR study, and dDNP experiment on [U-2H, U-13C]-D-glucose has been studied at 6.7 T and the results provides improved knowledge enabling significant improvement.