Soutenance de thèse de Attilio DI MAIO

On observe à l’heure actuelle, pour un nombre important de maladie, un déficit de traitements disponibles. Cela peut s’expliquer pour plusieurs raisons : l’apparition de résistances dans le cas d’infections bactériennes, ou alors par l’absence de molécule efficace dans le cas de certains cancers. Il est donc nécessaire d’explorer de nouvelles structures chimiques qui pourraient s’avérer utile dans le traitement de ces pathologies. Des molécules naturelles actives pourraient être une piste sur laquelle s’appuyer dans l’exploration de ces nouvelles structures. Les flavonoïdes sont des composés polyphénoliques naturels que l’on retrouve chez les plantes veineuses. Il en existe diverses sous classes parmi lesquelles on peut citer les aurones et les chalcones. Nombreuses études ont démontré les actions pharmacologiques de ces deux classes, que ce soit pour des molécules naturelles ou des dérivés synthétiques. Le but de ce travail est de synthétiser puis d’évaluer les effets biologiques d’aurones sur des pathogènes humains prioritaires ainsi que des chalcones et leurs effets anticancéreux. Dans la première étude visant à synthétiser des aurones antibiotiques, trois séries de composés ont été synthétisées puis testées sur un nombre important de souches bactériennes comme les ESKAPE, des pathogènes du groupe 3 de l’OMS ainsi que des champignons et mycobactéries. Au cours de trois criblages plusieurs structures ont été identifiées comme prometteuses avec notamment des activités sur des bactéries comme S. aureus, C. difficile, E. coli, Y. pestis ou encore B. mallei avec des CMI de 0.39 µM pour certains de ces pathogènes. Grace à ces résultats il à été permis d’identifier les substitutions jouant un rôle dans la potentialisation des effets antibactériens des aurones, permettant de synthétiser les premières aurones ayant une activité sur des bactéries Gram négatif. De plus, ces résultats prometteurs sont d’autant plus intéressants que les composés obtenus se sont montrés très faiblement toxiques sur plusieurs lignées cellulaires humaines, leur permettant de posséder d’excellents indices thérapeutiques. Dans la seconde étude, le but était d’évaluer le potentiel anticancéreux de nouveaux dérivés de la dimethyl cardamonine, une chalcone naturelle possédant des activités antiprolifératives et anti-angiogéniques. Pour cela 24 nouveaux dérivés halogénés de la DMC ont été synthétisés puis testés sur des cellules HMEC pour évaluer leur activité antiproliférative. Plusieurs composés ont pu ainsi être identifié comme possédant une activité antiproliférative à des doses suffisamment inférieures à leur toxicité. Les meilleurs composés issus du premier criblage ont ensuite pu être testés sur des cellules HUVEC pour évaluer leur capaciter à inhiber la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Parmi les composés synthétisés, plusieurs d’entre ont se sont montrés efficaces pour bloquer la prolifération des cellules tout en possédant également un effet anti-angiogénique, dans les deux cas à des doses inférieures aux doses toxiques. D’une part ce travail a donc permis d’identifier et de caractériser de nouvelles structures antibactériennes dérivées des aurones possédant des concentrations minimales inhibitrices prometteuses dans lutte contre l’émergence de résistances bactérienne. Comme décrit dans la littérature nous avons donc pu confirmer l’activité sur les bactéries Gram positif des aurones, mais nous avons pu également mettre en évidence des structures actives sur des pathogènes Gram négatif tout en étant très peu toxiques. D’autre part, au cours d’une seconde étude, plusieurs chalcones dérivés halogénés de la dimethyl cardamonine ont pu être mis en évidence avec des capacité à inhiber la prolifération de cellulaires mammaires ainsi que de bloquer la formation de nouveaux capillaires in vitro. Ces résultats confirment à nouveaux le potentiel des flavonoïdes dans le développement de nouveaux médicaments.

We currently observe, for a significant number of diseases, a deficit of available treatments. This can be explained by several reasons: the appearance of resistance in the case of bacterial infections, or by the absence of an effective molecule in the case of certain cancers. It is therefore necessary to explore new chemical structures that could prove useful in the treatment of these pathologies. Active natural molecules could be an option to rely on in the exploration of these new structures. Flavonoids are natural polyphenolic compounds found in venous plants. There are various subclasses including aurones and chalcones. Numerous studies have demonstrated the pharmacological actions of these two classes, whether for natural molecules or synthetic derivatives. The aim of this work is to synthesize and then evaluate the biological effects of aurones on priority human pathogens as well as chalcones and their anticancer effects. The first study aimed at synthesizing antibiotic aurones, thus three series of compounds were synthesized and then tested on many bacterial strains such as ESKAPE, WHO group 3 pathogens as well as fungi and mycobacteria. During three screenings, several structures were identified as promising with activities on bacteria such as S. aureus, C. difficile, E. coli, Y. pestis or even B. mallei with MICs as low as 0.39 µM for some of these pathogens. Thanks to these results, it was possible to identify the key substitutions playing a role in potentiating the antibacterial effects of aurones, making it possible to synthesize the first aurones having activity on Gram-negative bacteria. Furthermore, these promising results are even more interesting as the compounds obtained have shown very low toxicity on several human cell lines, allowing them to have excellent therapeutic indices. In the second study, the aim was to evaluate the anticancer potential of new derivatives of dimethyl cardamonine, a natural chalcone with antiproliferative and anti-angiogenic activities. Thus, 24 new halogenated derivatives of DMC were synthesized and then tested on HMEC cells to evaluate their antiproliferative activity. Several compounds could thus be identified as having antiproliferative activity at doses sufficiently lower than their toxicity. The best compounds from the first screening could then be tested on HUVEC cells to evaluate their ability to inhibit the formation of new blood vessels. Among the compounds synthesized, several have been shown to be effective in blocking cell proliferation while also possessing an anti-angiogenic effect, in both cases at doses lower than toxic doses. On one hand, this work has therefore made it possible to identify and characterize new antibacterial structures derived from aurones having promising minimum inhibitory concentrations in the fight against the emergence of bacterial resistance. As described in the literature, we were therefore able to confirm the activity of aurones on Gram-positive bacteria, but we were also able to demonstrate structures that were active on Gram-negative pathogens while being very toxic at very high doses. On the other hand, during a second study, several chalcones halogenated derivatives of dimethyl cardamonine were demonstrated with the capacity to inhibit the proliferation of mammary cells as well as to block the formation of new capillaries in vitro. These results once again confirm the potential of flavonoids in the development of new drugs.