Soutenance de thèse de NAGHIM Abdelati
Titre de thèse
Synthèse d'Atropisomères non Biaryliques
Synthesis of non-biaryl atropisomers
Résumé de la thèse
Depuis sa découverte en 1922, l'atropisomérie s'est imposée comme un concept fondamental en chimie. Elle désigne une forme de stéréoisomérie résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple, permettant l'existence de conformères suffisamment stables pour être isolés. Cette particularité a fait des atropisomères des structures d'intérêt considérable, notamment en catalyse énantiosélective et dans la conception de molécules bioactives et de matériaux fonctionnels. Les atropisomères peuvent exister sous forme de deux énantiomères, dont la configuration absolue peut influencer leurs propriétés dans un environnement chiral. Il est donc essentiel de développer des méthodes de synthèse organique permettant de contrôler leur stéréochimie.
Dans ce contexte, ce travail de thèse porte sur l'utilisation de l'organocatalyse pour la synthèse énantiosélective d'atropisomères non-biaryliques, en particulier les diarylamines et les diaryléthers. L'accès à ces atropisomères a été étudié par différentes méthodes, notamment la désymétrisation de précurseurs prochiraux, la construction directe de l'axe stéréogène ainsi que des réactions d'alkylation et d'halogénation atroposélective. Ces travaux ont conduit au développement d'une réaction d'aminoacétalisation désymétrisante permettant le contrôle simultané de la chiralité axiale et centrale dans des diaryléthers. Les composés issus de cette réaction présentent une stéréosélectivité élevée, avec des valeurs atteignant 96% d'excès énantiomérique et une diastéréosélectivité de 15:1.
En parallèle, une autre partie de ce travail a été consacrée à la conversion de la chiralité centrale-à-axiale. Une série de 2,3-dihydroquinazolinones énantioenrichies a été préparée par une réaction de cyclisation organocatalysée. Ces intermédiaires ont ensuite été convertis en atropisomères de type N-oxyde de quinazolinones en utilisant un oxydant doux. Au total, douze molécules ont été préparées avec des rendements compris entre 40 et 81% et des pourcentages de conversion (cp) de chiralité allant de 45 à 94%.
Mots clés : Chiralité, Diaryléthers, Organocatalyse, Diarylamines, Atropisomères, N-oxyde de quinazolinones.
Thesis resume
Since its discovery in 1922, atropisomerism has become a fundamental concept in chemistry. It refers to a form of stereoisomerism resulting from a restricted rotation around a single bond, allowing the existence of conformers stable enough to be isolated. This property has made atropisomers particularly interesting for applications in enantioselective catalysis and in the design of bioactive molecules and functional materials. Atropisomers can exist as two enantiomers, and their absolute configuration can strongly influence their properties in a chiral environment. The development of synthetic methods that enable precise control of their stereochemistry is therefore essential.
In this context, this thesis work focuses on the use of organocatalysis for the enantioselective synthesis of non-biaryl atropisomers, particularly diarylamines and diarylethers. Access to these atropisomers has been studied by different methods, including the desymmetrization of prochiral precursors, direct construction of the stereogenic axis, as well as alkylation and atroposelective halogenation reactions. This work led to the development of a desymmetrizing aminoacetalization reaction enabling the simultaneous control of axial and central chirality in diarylethers. The developed methodology exhibits high stereoselectivity, with values for the desired compounds reaching 96% enantiomeric excess and up to 15:1 diastereomeric ratio.
In parallel, another part of this work was devoted to the central-to-axial chirality conversion. A series of enantioenriched 2,3-dihydroquinazolinones were prepared by an organocatalyzed cyclization reaction. These intermediates were subsequently converted to quinazolinone N-oxide using a mild oxidant. Overall, twelve atropisomers were prepared with yields between 40 and 81% and chirality conversion percentages ranging from 45 to 94%.
Keywords: Chirality, Diarylethers, Organocatalysis, Diarylamines, Atropisomers, Quinazolinone N-oxide.