Soutenance de thèse de FAURAN Edouard
Titre de thèse
Étude des motifs (N,N)-spirocétals : de la synthèse totale des (±)-pandanusines A-B et de la pandamarine à l'exploration d'une approche énantiosélective
Study of (N,N)-spiroketal motifs: from the total synthesis of (±)-pandanusines A and B and pandamarine to the exploration of an enantioselective approach
Résumé de la thèse
Parmi les alcaloïdes isolés de Pandanus amaryllifolius figurent les pandanusines A et B ainsi que la pandamarine, qui présentent de rares motifs de type γ-lactame diazaspirocycliques. Nous rapportons ici les synthèses totales racémiques de ces trois produits naturels et nous explorons une approche énantiosélective pour la construction de leurs architectures spirocycliques. Notre stratégie modulaire débute par la synthèse de motifs γ-hydroxybutyrolactames, qui constituent la clé de voûte des différentes synthèses. La formation ultérieure d'intermédiaires de type ion N-acyliminium rend possible la réaction de spirocyclisation. Cette approche a conduit à la (±)-pandanusine B en quatre étapes avec un rendement global de 40%. L'optimisation du groupe protecteur porté par la fonction amine, notamment l'utilisation du groupe Teoc, a permis la synthèse de la (±)-pandanusine A en cinq étapes avec un rendement global de 27%. La stratégie a ensuite été étendue à la (±)-pandamarine, obtenue en six étapes avec un rendement global isolé de 7%.
Diverses conditions pour réaliser la réaction de spirocyclisation énantiosélective ont été évaluées mais sans succès à ce jour. Après séparation par chromatographie préparative, les configurations absolues des énantiomères des pandanusines A et B ont été attribuées par comparaison des spectres ECD et VCD expérimentaux aux spectres calculés par les méthodes DFT et TD-DFT. Ces analyses ont également mis en évidence des différences dans les conformations adoptées par ces molécules.
Thesis resume
Among the alkaloids isolated from Pandanus amaryllifolius are pandanusines A and B and pandamarine, which feature rare diazaspirocyclic γ-lactam frameworks. Herein, we report the racemic total syntheses of these three natural products and explore an enantioselective approach to constructing their spirocyclic scaffolds. Our modular strategy begins with the synthesis of γ-hydroxybutyrolactams, which serve as key intermediates in each synthesis. Subsequent formation of N-acyliminium ion intermediates enables the spirocyclization reaction. This approach afforded (±)-pandanusine B in four steps with a 40% overall yield. Optimization of the amine protecting group, notably the use of Teoc, enabled the synthesis of (±)-pandanusine A in five steps with a 27% overall yield. The strategy was then extended to (±)-pandamarine, obtained in six steps with a 7% overall isolated yield.
Various conditions for enantioselective spirocyclization have been evaluated, but without success to date. Following preparative chromatographic separation, the absolute configurations of the enantiomers of pandanusines A and B were assigned by comparing experimental ECD and VCD spectra with spectra calculated using DFT and TD-DFT methods. These analyses also revealed differences in the conformations adopted by these molecules.